rss
twitter
    Find out what I'm doing, Follow Me :)

Limfoma Maligna

BAB I
PENDAHULUAN

A.      Latar Belakang Masalah
Limfoma adalah kanker yang berasal dari jaringan limfoid mencakup sistem limfatik dan imunitas tubuh. Tumor ini bersifat heterogen, ditandai dengan kelainan umum yaitu pembesaran kelenjar limfe diikuti splenomegali, hepatomegali, dan kelainan sumsum tulang. Tumor ini dapat juga dijumpai ekstra nodal yaitu di luar sistem limfatik dan imunitas antara lain pada traktus digestivus, paru, kulit, dan organ lain. Dalam garis besar, limfoma dibagi dalam 4 bagian, diantaranya limfoma Hodgkin (LH), limfoma non-hodgkin (LNH), histiositosis X, Mycosis Fungoides. Dalam praktek, yang dimaksud limfoma adalah LH dan LNH, sedangkan histiositosis X dan mycosis fungoides sangat jarang ditemukan.

Di negara maju, limfoma relatif jarang, yaitu kira-kira 2% dari jumlah kanker yang ada. Akan tetapi, menurut laporan berbagai sentra patologi di Indonesia, tumor ini merupakan terbanyak setelah kanker serviks uteri, payudara, dan kulit.
Sebagian besar limfoma ditemukan pada stadium lanjut yang merupakan penyakit dalam terapi kuratif. Penemuan penyakit pada stadium awal masih merupakan faktor penting dalam terapi kuratif walaupun tersedia berbagai jenis kemoterapi dan radioterapi. Akhir-akhir ini angka harapan hidup 5 tahun meningkat dan bahkan sembuh berkat manajemen tumor yang tepat dan tersedianya kemoterapi dan radioterapi.
B.      Tujuan Penulisan
Tujuan penulisan ini adalah untuk mengetahui dan memahami tentang Limfoma Maligna, mulai dari definisi hingga terapi.



BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A.      Definisi
Limfoma maligna adalah kelompok neoplasma maligna/ganas yang muncul dalam kelenjar limfe atau jaringan limfoid ekstranodal yang ditandai dengan proliferasi atau akumulasi sel-sel asli jaringan limfoid (limfosit, histiosit dengan pra-sel dan derivatnya).
Limfoma merupakan golongan gangguan limfoproliferatif. Penyebabnya tidak diketahui, tetapi dikaitkan dengan virus, khususnya virus Epstein Barr yang ditemukan pada limfoma Burkitt. Adanya peningkatan insidens penderita limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin pada kelompok penderita AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pengidap virus HIV, tampaknya mendukung teori yang menganggap bahwa penyakit ini disebabkan oleh virus. Awal pembentukan tumor pada gangguan ini adalah pada jaringan limfatik sekunder (seperti kelenjar limfe dan limpa) dan selanjutnya dapat timbul penyebaran ke sumsum tulang dan jaringan lain.
Dua kategori besar limfoma dilakukan atas dasar histopatologi mikroskopik dari kelenjar limfe yang terlibat. Kategori tersebut adalah limfoma penyakit Hodgkin dan non-Hodgkin.



B.      Anatomi dan Fisiologi Kelenjar Limfe
Sistem saluran limfe berhubungan erat dengan sistem sirkulasi darah. Darah meninggalkan jantung melalui arteri dan dikembalikan melalui vena. Sebagian cairan yang meninggalkan sirkulasi dikembalikan melalui saluran limfe, yang merembes dalam ruang-ruang jaringan.
Hampir seluruh jaringan tubuh mempunyai saluran limfatik yang mengalirkan kelebihan cairan secara langsung dari ruang interstisial. Beberapa pengecualian antara lain bagian permukaan kulit, sistem saraf pusat, bagian dalam dari saraf perifer, endomisium otot, dan tulang.


Gambar 1. Sistem limfatik
1.       Susunan
Limfe mirip dengan plasma tetapi dengan kadar protein yang lebih kecil. Kelenjar-kelenjar limfe menambahkan limfosit pada limfe sehingga jumlah sel itu sangat besar di dalam saluran limfe. Di dalam limfe tidak terdapat sel lain. Limfe dalam salurannya digerakkan oleh kontraksi otot di sekitarnya dan dalam beberapa saluran limfe yang gerakannya besar itu dibantu oleh katup.
2.       Fungsi
a.       Mengembalikan cairan dan protein dari jaringan ke dalam sirkulasi darah.
b.      Mengangkut limfosit dari kelenjar limfe ke sirkulasi darah.
c.       Untuk membawa lemak yang sudah dibuat emulsi dari usus ke sirkulasi darah. Saluran limfe yang melaksanakan fungsi ini ialah saluran lakteal.
d.      Kelenjar limfe menyaring dan menghancurkan mikroorganisme untuk menghindarkan penyebaran organism itu dari tempat masuknya ke dalam jaringan, ke bagian lain tubuh.
e.      Apabila ada infeksi, kelenjar limfe menghasilkan zat anti (antibodi) untuk melindungi tubuh terhadap kelanjutan infeksi.
3.       Pembuluh limfe
Struktur pembuluh limfe serupa dengan vena kecil, tetapi memiliki lebih banyak katup sehingga pembuluh limfe tampaknya seperti rangkaian petasan. Pembuluh limfe yang terkecil atau kapiler limfe lebih besar dari kapiler darah dan terdiri hanya atas selapis endotelium. Pembuluh limfe bermula sebagai jalinan halus kapiler yang sangat kecil atau sebagai rongga-rongga limfe di dalam jaringan berbagai organ. Sejenis pembuluh limfe khusus, disebut lacteal (khilus) dijumpai dalam vili usus kecil.
Gambar 2. Pembuluh limfe pada ruang jaringan
Gambar 3. Hubungan pembuluh darah dan pembuluh limfe
4.       Kelenjar limfe atau limfonodi
Limfonodi berbentuk kecil lonjong atau seperti kacang dan terdapat di sepanjang pembuluh limfe. Kerjanya sebagai penyaring dan dijumpai di tempat-tempat terbentuknya limfosit. Kelompok-kelompok utama terdapat di dalam leher, axial, thorax, abdomen, dan lipat paha.

Gambar 4. Histologi limfonodi
Sebuah kelenjar limfe mempunyai pinggiran cembung dan yang cekung. Pinggiran yang cekung disebut hilum. Sebuah kelenjar terdiri dari jaringan fibrous, jaringan otot, dan jaringan kelenjar. Di sebelah luar, jaringan limfe terbungkus oleh kapsul fibrous. Dari sini keluar tajuk-tajuk dari jaringan otot dan fibrous, yaitu trabekulae, masuk ke dalam kelenjar dan membentuk sekat-sekat. Ruangan diantaranya berisi jaringan kelenjar, yang mengandung banyak sel darah putih atau limfosit.
Pembuluh limfe aferen menembus kapsul di pinggiran yang cembung dan menuangkan isinya ke dalam kelenjar. Bahan ini bercampur dengan benda-benda kecil daripada limfe yang banyak sekali terdapat di dalam kelenjar dan selanjutnya campuran ini dikumpulkan pembuluh limfe eferen yang mengeluarkannya melalui hilum. Arteri dan vena juga masuk dan keluar kelenjar melalui hilum.
5.       Saluran limfe
Terdapat dua batang saluran limfe utama, ductus thoracicus dan batang saluran kanan. Ductus thoracicus bermula sebagai reseptakulum khili atau sisterna khili di depan vertebra lumbalis. Kemudian berjalan ke atas melalui abdomen dan thorax menyimpang ke sebelah kiri kolumna vertebralis, kemudian bersatu dengan vena-vena besar di sebelah bawah kiri leher dan menuangkan isinya ke dalam vena-vena itu.
Ductus thoracicus mengumpulkan limfe dari semua bagian tubuh, kecuali dari bagian yang menyalurkan limfenya ke ductus limfe kanan (batang saluran kanan).
Ductus limfe kanan ialah saluran yang jauh lebih kecil dan mengumpulkan limfe dari sebelah kanan kepala dan leher, lengan kanan dan dada sebelah kanan, dan menuangkan isinya ke dalam vena yang berada di sebelah bawah kanan leher.
Sewaktu suatu infeksi pembuluh limfe dan kelenjar dapat meradang, yang tampak pada pembengkakan kelenjar yang sakit atau lipat paha dalam hal sebuah jari tangan atau jari kaki terkena infeksi.
Gambar 5. Fisiologi aliran limfatik pada limfonodi

C.      Limfoma Hodgkin
1.       Insidensi
Insidensi penyakit Hodgkin (morbus Hodgkin; MH) kira-kira 3 per 100.000 penderita per tahun. Pada pria insidensinya sedikit lebih tinggi daripada wanita. Perbandingan pria dan wanita adalah 3 : 2. Pada morbus Hodgkin distribusi menurut umur berbentuk bimodal yaitu terdapat dua puncak dalam distribusi frekuensi. Puncak pertama terjadi pada orang dewasa muda antara umur 18 – 35 tahun dan puncak kedua terjadi pada orang diatas umur 50 tahun. Selama dekade terakhir terdapat kenaikan berangsur-angsur kejadian morbus Hodgkin, terutama bentuk nodular sklerotik pada golongan umur lebih muda.
2.       Etiologi
Patogenesis morbus Hodgkin mungkin kompleks dan masih banyak hal yang kurang jelas dalam bidang ini (Jarret, 1992). Epidemiologi morbus Hodgkin menunjukkan kemungkinan adanya peran infeksi virus yang berlangsung (abnormal) pada umur anak. Misalnya, negara non industri, dimana terjadi pemaparan terhadap virus yang umum terdapat pada umur lebih muda, puncak insidensi pertama morbus Hodgkin juga terjadi jauh lebih dini (antara 5 dan 15 tahun) daripada di negara-negara Barat. Dalam hal pemaparan terhadap virus umum terjadi belakangan, (misalnya pada keluarga kecil, status ekonomi social yang lebih tinggi) insidensi morbus Hodgkin relatif lebih tinggi. Ini dapat menunjukkan bahwa mengalami infeksi virus tertentu mempunyai efek predisposisi, yang terutama berlaku kalau infeksinya timbul pada usia lebih belakangan. Ada petunjuk bahwa virus Epstein-Barr (EBV) mungkin memegang peran pada patogenesis morbus Hodgkin. Dengan menggunakan teknik biologi molecular pada persentase yang cukup tinggi kasus morbus Hodgkin (kecuali bentuk kaya limfosit) dapat ditunjukkan adanya DNA EBV dalam sel Reed-Sternberg. Juga dapat ditunjukkan produksi protein EBV tertentu. Tetapi, apakah ada hubungan kausal langsung antara infeksi EBV dan terjadinya morbus Hodgkin, ataukah ada kausa bersama untuk kedua fenomena tanpa hubungan kausa langsung (misalnya imunodefisiensi relatif) masih belum jelas.
3.       Klasifikasi
Diagnosis morbus Hodgkin berdasarkan pemeriksaan histologik, yang dalam hal ini adanya sel Reed-Sternberg (kadang-kadang sel Hodgkin varian mononuklear) dengan gambaran dasar yang cocok merupakan hal yang menentukan sistem klasifikasi histologik, sebagaimana lebih dari 25 tahun yang lalu telah dikembangkan oleh Lukes dan Butler, masih selalu berlaku sebagai dasar pembagian penyakit Hodgkin.
Dibedakan empat bentuk utama. Bentuk nodular sklerotik (HB-NS) terciri oleh adanya varian sel Hodgkin, sel lakunar, dalam latar belakang limfosit, granulosit, sel eosinofil, dan histiositik. Sel Reed-Sternberg tidak sangat sering. Kelenjar limfe sering mempunyai susunan nodular, dengan di dalamnya terlihat pita-pita jaringan ikat yang sedikit atau kurang luas yang sklerotik.
Pada bentuk sel campuran (HD-MC) latar belakang juga terdiri dari granulosit, eosinofil, sel plasma, dan histiosit, tetapi disini banyak terlihat sel Reed-Sternberg.
Diagnosis bentuk miskin limfosit (HD-LD) di negara industri sudah jarang dibuat. Gambaran ini ternyata sering berdasar atas (sub) tipe morbus Hodgkin atau limfoma non-Hodgkin. Bentuk kaya limfosit (HD-LP) terciri oleh varian sel Hodgkin yang lain, sel L dan H dengan latar belakang limfosit kecil dan histiosit reaktif.
Tabel 1. Klasifikasi histopatologik morbus Hodgkin
(Klasifikasi Lukes-Butler dan Rye, 1966)
Tipe utama
Sub-tipe
Frekuensi
Bentuk lymphocyte predominance (LP)
Nodular
Difus
}5%
Bentuk nodular sclerosis (NS)

70-80%
Bentuk Mixed Cellulating (MC)

10-20%
Bentuk Lymphocyte Depletion (LD)
Reticular
Fibrosis difus
}1%

Gambar 6. Bentuk histopatologik limfoma hodgkin
Mengenai sifat sel Reed-Sternberg masih banyak hal yang belum jelas. Dianggap dapat merupakan sel T atau sel B yang teraktivasi, yang sedikit banyak dikuatkan oleh data biologi molecular; hanya pada bentuk kaya limfosit karakter sel B jelas.
4.       Manifestasi klinis
Penyakit ini pada 70% kasus menampakkan diri pada pembesaran kelenjar limfe, biasanya di leher. Kelenjar ini sering asimtomatik. Jika terjadi di bawah m. sternocleidomastoideus dapat terjadi pembengkakan difus yang besar di sisi leher yang bersangkutan. Mediastinum sering terlibat dalam proses dan keluhan-keluhan dapat timbul dari kelainan di tempat tersebut. Penderita muda umumnya menunjukkan kelenjar limfe yang keras, teraba seperti karet dan membesar, di daerah leher bawah atau daerah supraklavikula, atau disertai batuk kering non produktif sekunder akibat limfadenopati halus.
Gambar 7. Mekanisme pembesaran kelenjar limfe
Keringat malam, turunnya berat badan sekitar 10% atau febris (gejala B) pada 20-30% kasus merupakan presentasi pertama, terutama pada proses yang lebih luas. Pada 15% kasus disebutkan adanya nyeri pada penggunaan alkohol.
Gejala-gejala pembengkakan kelenjar limfe dengan kadang-kadang febris, dapat juga terjadi pada infeksi umum seperti toksoplasmosis, mononukleosis infeksiosa atau infeksi virus lain yang terdapat pada umur itu, atau pada infeksi regional. Pada pembengkakan kelenjar yang persisten, jika tidak dijumpai inflamasi regional, harus cepat diadakan biopsi untuk penentuan diagnosis. Pungsi sitologik dapat dikerjakan dulu untuk orientasi. Biopsi jaringan diperlukan untuk penentuan klasifikasi yang tepat. Jika ada dugaan ke arah limfoma maligna pada biopsi harus disisihkan material untuk pemeriksaan imunologik dan kalau perlu pemeriksaan DNA untuk penetapan monoklonalitas dan untuk menentukan imunofenotipe.
Gambar 8. Pembesaran kelenjar limfe
5.       Diagnosis
Pemeriksaan untuk penentuan stadium meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium. Pada pemeriksaan fisik diperhatikan kelenjar regional, hepar dan lien. Diagnosis morbus Hodgkin berdasarkan pemeriksaan histologik. Sel Reed Stenberg yang merupakan bentuk histiosit (makrofag jaringan) ganas adalah temuan khas pada limfoma Hodgkin. Pemeriksaan rontgen terdiri atas foto toraks dan CT-scan toraks untuk mencari kalau ada perluasan mediastinal atau pleural. Untuk pemeriksaan perut ada dua kemungkinan, CT-scan atau limfangiografi. Sebaiknya dimulai dengan CT-scan. Jika ini negatif, diperlukan limfangiografi, karena kadang-kadang terdapat kelenjar yang mempunyai struktur abnormal tetapi tidak jelas membesar, sehingga mungkin tidak terlihat pada CT-scan. Keuntungan limfangiografi di samping itu adalah bahwa kontrasnya masih tampak 1-2 tahun, sehingga perjalanan penyakit dapat diikuti dengan foto polos abdomen biasa.
Pengeboran tulang pada umumnya juga harus dikerjakan, dan jelas jika ada simptom B. Tetapi, dalam hal misalnya stadium I tanpa keluhan arti diagnostiknya hanya sedikit dan pemeriksaan itu tidak perlu dikerjakan.
Pemeriksaan isotop dengan gallium radioaktif dapat memberi gambaran mengenai sarang-sarang di tempat lain dalam tubuh yang tidak dapat ditetapkan dengan pemeriksaan rutin penentuan stadium biasa. Keterandalan pemeriksaan ini masih diteliti. Jika kelenjar limfe juga meresorbsi gallium, pemeriksaan ini dapat juga digunakan pada akhir terapi untuk mengetahui apakah ada massa sisa, misalnya di dalam mediastinum, yang masih mengandung tumor yang aktif. Ini mempunyai arti prognostik (McLauhhlin, dkk., 1990).
Laparotomi untuk penetapan stadium dengan splenektomi dalam periode 1970-1980 sering digunakan untuk kelengkapan pemeriksaan stadium. Ternyata bahwa pada 20-30% kasus terdapat sarang-sarang occult di limpa dan kelenjar limfe. Digunakan terminology stadium klinik (sebelum laparotomi) dan stadium patologik (sesudah laparotomi diikuti splenektomi). Kira-kira 20-30% penderita dalam stadium klinik I atau II ternyata sebenarnya berada dalam stadium III. Sebaliknya 10% penderita dalam stadium III ternyata sebenarnya berada dalam stadium I atau II.
Laparotomi untuk menetapkan stadium juga menunjukkan keberatan, seperti morbiditas operasi, mortalitas (1%) dan kenaikan kemungkinan infeksi, terutama sepsis pneumokokus. Juga dinyatakan bahwa kemungkinan untuk leukemia sekunder menjadi lebih besar sesudah splenektomi.
Laparotomi dengan splenektomi sebagai penetapan stadium pada waktu ini sebenarnya sudah tidak dikerjakan lagi. Jika seorang penderita harus menjalani splenektomi diperlukan vaksinasi pneumokokus.
Tabel 2. Penetapan diagnosis limfoma Hodgkin
Anamnesis
Gejala-gejala B
Anamnesis keluarga
Mononukleosis infeksiosa sebelumnya
Pemeriksaan
Kelenjar-kelenjar : lokalisasi & besarnya
Pembesaran hepar, limpa
Pemeriksaan THT pada kelenjar leher
Pemeriksaan laboratorium
LED, Hb, leukosit, trombosit
Faal hati dan ginjal
SLDH
Pemeriksaan rontgen
X-thorax
CT-scan toraks-abdomen
Limfangiogram
Pemeriksaan sumsum tulang
Biopsi tulang Yamshidi
Dipertimbangkan/jika indikasi scan ada
Gallium
Scan tulang
Biopsi hepar

6.       Stadium
Untuk pembagian stadium masih selalu digunakan klasifikasi Ann Arbor. Dalam suatu pertemuan kemudian diadakan beberapa perubahan (Lister, dkk., 1989).
Atas dasar penetapan stadium klinis pada penyakit Hodgkin pada 60% penderita penyakitnya terbatas pada stadium I atau II. Pada 30% penderita terdapat perluasan sampai stadium III dan pada 10-15% terdapat pada stadium IV. Ini berbeda dengan limfoma non-Hodgkin, yang biasanya terdapat pada stadium III-IV.
Gambar 9. Stadium morbus Hodgkin berdasarkan klasifikasi Ann Arbor
Tabel 3. Pembagian stadium morbus Hodgkin
Stadium I
Penyakit mengenai satu kelenjar limfe regional yang terletak diatas atau dibawah diafragma (I) atau satu regio ekstralimfatik atau organ (IE)
Stadium II
Penyakit mengenai dua atau lebih daerah kelenjar di satu sisi diafragma (II) atau kelainan ekstralimfatik atau organ terlokalisasi dengan satu atau lebih daerah kelenjar di sisi yang sama diafragma (IIE)
Stadium III
Penyakit mengenai daerah kelenjar di kedua sisi diafragma (III), dengan atau tanpa kelainan ekstralimfatik atau organ (III­E), lokalisasi limpa (IIIE) atau kedua-duanya (IIIE).
Stadium IV
Penyakit telah menjadi difus / menyebar mengenai satu atau lebih organ atau jaringan ekstralimfatik, seperti sumsum tulang atau hati dengan atau tanpa kelainan kelenjar limfe.

7.       Terapi
Tiap penderita dengan penyakit Hodgkin harus diterapi dengan tujuan kuratif. Ini juga berlaku untuk penderita dalam stadium III dan IV dan juga untuk penderita dengan residif sesudah terapi pertama.
Ini berarti bahwa terapi harus cepat dimulai dan bahwa ini tidak boleh dihentikan atau dikurangi tanpa alasan yang berat. Sebelum mulai terapi harus ada pembicaraan antara radioterapis dan internis untuk menentukan program terapi.
Tabel 4. Pilihan terapi pertama pada morbus Hodgkin
Terapi pertama
Stadium I – II
-     Terapi standar: radiasi lapangan mantel dan radiasi kelenjar paraaorta dan limpa; kadang-kadang hanya lapangan mantel saja
-     Jika ada faktor resiko, kemoterapi dilanjutkan dengan radioterapi
-     Dalam penelitian, kemoterapi terbatas dengan “involved field radiation”
Stadium IIIA
Kemoterapi ditambah dengan radioterapi
Stadium IIIB – IV
Kemoterapi, ditambah dengan radioterapi

a.       Stadium klinik I dan II
Terapi standar dalam stadium I dan II adalah radioterapi. Untuk lokalisasi di atas diafragma ini terdiri atas radiasi lapangan mantel, diikuti dengan radiasi daerah paraaortal dan limpa, yang terakhir ini karena kemungkinan 20-30% dalam daerah ini, seperti ternyata dari hasil laparotomi penetapan stadium.
Jika lokasi kelainannya di bawah diafragma, dalam stadium I atau II diberikan penyinaran Y terbalik, dengan menyinari kelenjar limfe paraaortal, limpa, kelenjar iliakal dan kelenjar inguinal. Pada radiasi ini ovarium terdapat dalam lapangan penyinaran. Karena itu dipertimbangkan pada wanita muda untuk menempatkan ovarium di luar lapangan penyinaran. Jika kelainan di perut sangat voluminous, maka dipilih kemoterapi dalam kombinasi dengan radioterapi.
Gambar 10. Jenis-jenis radioterapi
b.      Stadium IIIA
Jika dalam stadium III perluasannya hanya terbatas, radiasi memang mungkin, misalnya dalam situasi klinis stadium klinik II pada laparotomi terdapat perluasan terbatas di limpa atau perut atas. Penyinaran harus terdiri dari radiasi lapangan mantel dan radiasi Y terbalik (radiasi “total node”). Pada stadium klinik III lebih dipilih penanganan dengan kemoterapi. Penderita ini diterapi sebagai pasien dalam stadium IIIB – IV.
c.       Stadium IIIB – IV
Penderita dalam stadium ini diterapi dengan kemoterapi (Longo, 1990). Skema MOPP yang telah lama sebagai pilihan pertama tampaknya digeser oleh skema MOPP/ABV. Dalam hal ini pada hari ke-1 dan ke-8 dapat diberikan berbagai obat. Dari penelitian ternyata bahwa dengan pilihan ini kemungkinan penyembuhan lebih besar daripada dengan MOPP saja. Persentase remisi komplit adalah 80%, dengan 60% kemungkinan penyembuhan.
Pada penderita yang lebih tua juga digunakan skema ChlVPP, yang pada umumnya lebih baik ditoleransi. Mengenai efek samping kemoterapi disamping efek akut yang terjadi (misalnya nausea, vomitus, depresi sumsum tulang, dan kerontokan rambut), juga harus diperhatikan efek samping yang timbul kemudian. Pada terapi MOPP pada laki-laki terjadi sterilitas yang menetap dalam persentase yang tinggi. Sebaiknya sebelum mulai terapi harus dibicarakan dengan penderita resiko infertilitas dan kemungkinan pembekuan spermanya. Meskipun pada terapi MOPP/ABV resikonya lebih kecil, disini juga harus dilakukan pembekuan sperma. Pada wanita harus diperhatikan kemungkinan amenorrhea jika mereka lebih tua daripada 25-30 tahun. Pada wanita lebih muda kemungkinan cukup besar bahwa siklus dan fertilitasnya tetap utuh.
Tampaknya lebih mungkin bahwa pada laki-laki maupun wanita fertilitas lebih dapat dipertahankan pada  terapi ABVD.
Selanjutnya ada resiko terjadinya tumor kedua seperti leukemia sekunder dan limfoma non-Hodgkin (Van Leeuwen, 1994). Kemoterapi memegang peran dalam hal ini. Terapi MOPP terkenal tidak baik dalam hal terjadinya leukemia sekunder. Kemungkinannya adalah 5% sesudah 10 tahun. Nitrogen mustard, suatu zat pengalkil tampaknya merupakan penyebab terbesar. Ini juga menjadi alasan bahwa akhir-akhir ini lebih disukai skema-skema dengan mengurangi obat pengalkil atau sama sekali tidak, seperti MOPP/ABV atau ABVD.
Tabel 5. Beberapa kombinasi kemoterapi yang banyak dipakai pada morbus Hodgkin

Dosis (mg/m2)

Hari ke-
1        5        8        15
MOPP




Nitrogen mustard
Vinkristin
Procarbazine
Prednisone
6
1,4
100
25
i.v.
i.v.
p.o.
p.o.

+                  +
+                  +
---------------------------
---------------------------
ChlVPP




Chlorambusil
Vinblastin
Procarbazine
Prednisone
6
6
100
25
p.o.
i.v.
p.o.
p.o.

---------------------------
+                  +
---------------------------
---------------------------
ABVD




Adriamisin
Bleomisin
Vinblastin
DTIC
25
10
6
250
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.

+                  +
+                  +
+                  +
+                  +
MOPP/ABV




Nitrogen mustard
Vinkristin
Procarbazine
Prednisone
Adriamisin
Vinblastin
Bleomisin
6
1,4
100
40
35
6
10
i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
i.v.
i.v.
i.v.

+
+
------------------
---------------------------
                    +
                    +
                    +
CEP




CCNU
Etoposid
prednimustin
80
100
80
p.o.
p.o.
p.o.

+
---------
---------
Keterangan :    +   dosis sekali
       ---  diminum tiap hari berkelanjutan


D.      Limfoma non-Hodgkin
1.       Insidensi
Limfoma non-Hodgkin (NHL) merupakan penyakit yang terutama dijumpai pada usia agak tinggi. Insidensi puncak terdapat di atas 40 tahun dan untuk berbagai subtipe bahkan di atas 60 tahun. Median umur penderita limfoma non-Hodgkin adalah 50 tahun. Tetapi ada beberapa tipe, yaitu NHL derajat tinggi, yang juga (dan terutama) terdapat pada umur anak dan remaja muda. Insidensinya adalah 6 per 100.000.
2.       Etiologi
Etiologi NHL sebagian besar belum diketahui. Pada tipe NHL tertentu, infeksi virus tampaknya memegang peran. Yang paling banyak diketahui adalah peran virus Epstein-Barr (EBV). Kaitan langsung untuk terjadinya NHL terdapat pada limfoma Burkitt (tipe endemik) pada anak-anak kecil di Afrika Tengah. Dalam hal ini terdapat kerjasama infeksi EBV, infeksi malaria, dan deregulasi onkogen karena translokasi kromosomal t(8; 14), yang menyebabkan berkembangnya limfoma Burkitt. Juga di dunia Barat, EBV dapat ditunjukkan dalam berbagai tipe NHL (yaitu NHL sel-B besar dan NHL sel-T). Tetapi, peran langsung EBV dalam genesis NHL ini jauh kurang jelas daripada untuk limfoma Burkitt tipe endemik.
HTLV-1 adalah virus yang ada hubungannya dengan HIV-I (AIDS). Ada hubungan dengan terjadinya limfoma sel-T dan leukemia di Jepang dan daerah Karibia. Di Eropa, virus ini tidak atau hampir sama sekali tidak terdapat. Di samping infeksi virus imunosupresi yang lama merupakan faktor etiologi yang lain. Ini dapat merupakan imunodefisiensi congenital, seperti misalnya pada ataksia, teleangiektasia, atau kelainan akuisita, seperti pada AIDS atau pada terapi imunosupresif pada penderita transplantasi. Pada umumnya penderita ini mendapat limfoma sel-B derajat tinggi. Dibanding dengan tumor solid telah lebih banyak diketahui mengenai peran onkogen dalam terjadinya NHL. Pada NHL terdapat translokasi kromosom. Yang khas disini adalah bahwa bagian kromosom spesifik, yang di dalamnya terlokalisasi gen reseptor immunoglobulin atau sel T terpindah ke kromosom lain, yaitu ke tempat suatu onkogen. Bahwa disini justru terlibat gen reseptor immunoglobulin dan sel-T bukanlah suatu kebetulan. Dalam perkembangan dini sel-B dan T gen-gen ini mengalami proses pengaturan kembali pada niveau DNA, dengan penyusunan gen-gen fungsional dari berbagai komponen gen pada kromosom. Pada proses ini terjadi sementara patah kromosom. Alih-alih terjadi perbaikan patah dalam kromosom asli malahan dapat juga terjadi penggabungan yang keliru ke kromosom lain. Hasilnya adalah suatu translokasi. Onkogen yang bersangkutan karena itu dapat terderegulasi dan teraktivasi. Sebagai prototype adalah translokasi t(8; 14) tersebut di atas, dimana satu dari gen-gen rantai berat immunoglobulin kromosom 14 tergabung ke onkogen c-myc pada kromosom 8. Aktivasi c-myc menyebabkan proliferasi hebat. Translokasi t(8; 14) secara spesifik terdapat pada limfoma Burkitt (endemik dan sporadik) tetapi juga pada lain-lain NHL sel-B derajat tinggi.
Translokasi yang dapat disamakan adalah translokasi t(14; 18) yang terdapat dalam kira-kira 85% NHL folikular sentroblastik/sentrositik (dan dalam tipe yang berasal dari ini). Onkogen bcl-2 yang bersangkutan dengan ini menyebabkan sentrosit dalam keadaan normal mempunyai jangka hidup sangat terbatas, dapat hidup lebih lama karena blokade terhadap apa yang disebut kematian sel terprogram (apoptosis). Efek ini memegang peran penting pada terjadinya tipe NHL ini. Jadi perlu dipahami bahwa onkogen dapat menstimulasi proliferasi maupun menghambat kematian sel. Kedua faktor itu dapat menimbulkan replikasi sel neoplastik.
3.       Patologi
a.       Pembagian histologik
Limfoma non-Hodgkin merupakan satu golongan penyakit yang heterogen dengan spectrum yang bervariasi dari tumor yang sangat agresif sampai kelainan indolen dengan perjalanan lama dan tidak aktif. Dalam perjalanan waktu dikembangkan berbagai usaha untuk mendapatkan klasifikasi NHL yang dapat diyakini dan dapat direproduksi (Knowles, 1993). Semula klasifikasi ini didasarkan atas sifat-sifat morfologik dan sitokimiawi. Kemudian bertambah dengan kriteria imunologik dan biologi molekuler, yang dapat memberi gambaran yang lebih tepat mengenai tipe sel dan stadium pertumbuhannya. Di Eropa pada umumnya digunakan klasifikasi Kiel, di Amerika Serikat kebanyakan klasifikasi menurut Lukes dan Collins dan kadang-kadang juga menurut Rappaport. Karena dengan ini perbandingan hasil terapi dan prognosis mendapat banyak kesukaran, pada tahun 1982 dikembangkan Working Formulation (WF)(NHLPCP, 1982). Ini bukanlah suatu sistem klasifikasi baru melainkan suatu kompromi berdasarkan empiri klinik yang dapat membedakan entities dengan implikasi prognostik.
Limfoma non-Hodgkin berdasarkan atas asal limfositnya dibagi menjadi 2, yaitu NHL limfosit B yang nantinya akan berdeferensiasi menjadi sel plasma yang membentuk antibodi (prevalensinya 70%) dan NHL limfosit T yang nantinya akan berdeferensiasi menjadi bentuk aktif.
Dibedakan 3 derajat malignitas klinis: rendah (30%), intermedier (40%) dan tinggi (20%), dan dalam kategori ini digunakan pengertian dari klasifikasi Dorfman, Lukes, dan Collins. Dua sistem klasifikasi morfologik yang umum dipakai di Amerika Serikat ini didasarkan atas pola pertumbuhan dan tipe sel. Kriteria imunologik, yang antara lain membedakan antara tipe sel-B dan sel-T, belum dimasukkan disini. Tetapi, kepentingan besar WF adalah dalam kenyataan bahwa WF ini mempunyai nilai prediktif yang baik untuk perilaku klinis malignitas ini. Karena itu, sistem ini merupakan dasar untuk tindakan terapeutik.
Tabel 6. Klasifikasi histologik limfoma non-Hodgkin menurut klasifikasi Kiel dan penetapan stadium menurut Working Formulation
Limfoma sel-B
Limfoma sel-T
Derajat malignitas rendah
Derajat malignitas rendah
Limfositik (antara lain CLL)
Imunositoma
Folikular-sentroblastik/sentrositik
Limfositik (T-CLL)
Derajat malignitas intermedier
Derajat malignitas intermedier/tinggi
Folikular-sentroblastik-sentrositik
Difus sentroblastik
Sel mantel
Sel besar-anaplastik
Pleomorf sel kecil dan sel besar
Sel besar anaplastik
Imunoblastik
Limfoblastik
Derajat malignitas tinggi
Imunoblastik
Burkitt
Limfoblastik
Lain-lain
Lain-lain
Terasosiasi mukosa (MALT)
Leukemia sel rambut
Plasmasitoma
Mycosis fungoides
Sindroma Sezary
Kutan (antara lain CD30+)

b.      Teknik tambahan pada pemeriksaan histologik
Di samping kriteria morfologik untuk menentukan diagnosis NHL, banyak digunakan pemeriksaan imunohistokimiawi (van Dongen, 1988). Kenyataan bahwa malignitas itu sifatnya klonal, artinya terjadi dari satu sel yang tertransformasi, dapat digunakan untuk diferensiasi antara proliferasi reaktif dan NHL. Pada limfoma sel B dalam hal ini dapat diperhatikan restriksi rantai ringan. Artinya bahwa satu NHL sel B hanya memproduksi satu tipe rantai ringan, kappa, atau lambda. Ini ditunjukkan dengan tekhnik imunohistokimiawi. Dengan penggunaan panel zat penanda yang karakteristik untuk berbagai stadium perkembangan sel B dan sel T lebih lanjut dapat dibedakan antara NHL sel B dan sel T dan antara berbagai subtipe NHL.
Pemeriksaan imunohistokimiawi, dalam banyak hal harus dikerjakan atas vriescoupe. Jadi sangatlah penting bahwa patolog anatomi menerima material yang dikirim (kelenjar limfe, material biopsi lambung, dan lain-lain) tidak terfiksasi, jadi tidak dalam formalin. Juga dengan menggunakan teknik biologi molecular dapat ditunjukkan monoklonalitas, tipe sel-B dan sel-T dari proliferasi limfoid. Disini diperhatikan penyusunan (kembali) gen-gen reseptor immunoglobulin dan sel-T. juga dengan cara ini dapat diperiksa translokasi yang terdapat pada berbagai tipe NHL.
4.       Manifestasi Klinis
NHL kebanyakan menampakkan diri sebagai pembesaran kelenjar limfe. Ini dapat terjadi pada semua stasiun kelenjar. Kelenjar limfe biasanya tidak nyeri dan ukurannya dapat bervariasi dari 1-2 cm sampai paket yang lebih besar. Pada limfoma folikular pembengkakan kelenjar limfe kadang-kadang sudah ada beberapa tahun tanpa mengalami banyak perubahan dalam ukurannya.
Sekitar 20-30% dari NHL mulai ekstranodal, keluhan bervariasi tergantung pada organ yang terlibat. Limfoma ekstranodal antara lain dapat dijumpai di kulit, traktus digestivus, tulang, kelenjar tiroid dan testis.
5.       Diagnosis
Diagnosis ditetapkan dengan pemeriksaan material biopsi kelenjar limfe. Pungsi histologik dapat mencurigakan untuk diagnosis, tetapi histologi diperlukan untuk klasifikasi yang tepat dan menentukan subtipenya, yang mempunyai konsekuensi terapeutik penting.
Sesudah diagnosis NHL ditetapkan, perlu dijalankan penetapan stadiumnya. Pembagian stadium yang digunakan identik dengan yang digunakan pada penyakit Hodgkin. Di samping anamnesis dan pemeriksaan fisik, dengan perhatian khusus untuk organ limfoid antara lain juga lingkaran Waldeyer, pemeriksaan inisial ini juga meliputi analisis darah (gambaran darah, fungsi hepar, fungsi ginjal dan spektrum protein). Jelas jika ada kelenjar di leher ikut serta dalam proses itu diperlukan pemeriksaan THT. Pemeriksaan rontgen meliputi foto toraks dan CT-scan perut. CT-scan pada NHL praktis menggantikan limfangiografi.
Untuk penetapan stadium pengeboran tulang penting, terutama pada limfoma folikular, hasilnya 60-70% dari kasus positif. Pada limfoma difus sel besar hasilnya lebih rendah (30%). Karena itu pada limfoma folikular, penyakitnya dalam 70-80% kasus telah berada dalam stadium III atau IV pada presentasi pertama.
Limfoma limfoblastik dan limfoma Burkitt seperti LLA, dapat menunjukkan perluasan meningeal, pasti jika sumsum tulangnya positif. Untuk ini diperlukan pemeriksaan liquor.
Pada NHL dapat terjadi hemolisis autoimun dan trombositopenia. Pada anemia atau trombositopenia yang tidak jelas sebabnya harus diingat akan hal ini. Kadang-kadang terdapat juga paraproteinemia.
Tabel 7. Penetapan diagnosis limfoma non-Hodgkin
Anamnesis
Gejala-gejala B
Kelainan yang terasosiasi dalam keluarga
Pemeriksaan
Kelenjar-kelenjar : lokalisasi dan besarnya
Pembesaran hepar, limpa
Pemeriksaan THT
Pemeriksaan laboratorium
LED, Hb, leukosit, trombosit
Faal hati dan ginjal
SLDH
Spektrum protein
Pemeriksaan sumsum tulang
Biopsi tulang Yamshidi
Pemeriksaan rontgen
X-thorax
CT-scan toraks-abdomen
Dipertimbangkan/jika ada indikasi
Pemeriksaan imunotipe darah perifer pada lokalisasi ekstranodal atau organ
Pemeriksaan gambar organ bersangkutan dan kelenjar-kelenjar berbatasan
Pemeriksaan lambung pada limfoma THT
Pemeriksaan liquor pada sumsum tulang positif pada NHL derajat intermedier tinggi
Pemeriksaan trombositopenia hemolisis/autoimun

Pada NHL yang primer terlokalisasi di organ dalam prinsipnya dilakukan penetapan stadium yang sama, ditambah dengan pemeriksaan organ yang bersangkutan. Pada limfoma lambung sering didapatkan lokalisasi tonsil, dan juga kebalikannya. Jadi pemeriksaannya harus diarahkan ke sini.
6.       Terapi
Pada pemilihan terapi limfoma non-Hodgkin yang penting adalah stadium, derajat malignitas, dan umur.
a.       Terapi limfoma derajat malignitas rendah
Sekitar 25-30% NHL termasuk limfoma derajat malignitas rendah. Dari golongan ini limfoma folikular sentroblastik-sentrositik merupakan bagian terbesar. Sebagian besar limfoma ini berada dalam stadium III dan IV. Yang dibicarakan di bawah terutama mengenai tipe ini (Horning, 1994). Untuk stadium I dan II yang frekuensinya kecil, radioterapi adalah terapi yang diperlukan. Dengan ini, 70% penderita dalam stadium I dan 50% dalam stadium II sembuh. Penelitian mengenai nilai kemoterapi ajuvant sesudah radioterapi tidak menunjukkan perbaikan ketahanan hidup.
Tabel 8. Pilihan terapi limfoma non-Hodgkin

Derajat rendah (folikular)
Difus (derajat intermedier/tinggi)
Stadium I
RT
RT
Pada tumor >5cm CT, kemudian RT
Stadium II
RT
Sebagai stadium III atau IV
Stadium III-IV
Mungkin :
-     Wait and see
-     Mono-CT
-     Kombinasi CT : CVP
-     TBI
-     Terapi ajuvan interferon
Kemoterapi CHOP
RT : radioterapi
CT : kemoterapi
TBI : total body irradiation

Tabel 9. Beberapa kombinasi kemoterapi yang banyak dipakai pada limfoma non-Hodgkin

Dosis (mg/m2)

Hari ke-
1   2   3   4   5   8   15
CVP




Vinkristin
Siklofosfamid
Prednisone
1,4
300
50-100
p.o.
p.o.
p.o.

+
------------------
------------------
CHOP




Siklofosfamid
Prednisone
Vinkristin
Prednisone
750
50
1,4
60-100
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.

+
+
+
------------------
CHVmP/VCR bleo




Siklofosfamid
Adriamisin
VM 26
Prednisone
Vinkristin
Bleomisin
600
50
60
60
1,4
10
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
i.v.
i.v.

+
+
+
-----------------
                                +                                                                                 
                                +
Keterangan :    +   dosis sekali
       ---  diminum tiap hari berkelanjutan

b.      Limfoma derajat malignitas intermedier dan tinggi
Mengenai stadium I, terdapat perbedaan pendapat. Sebagian berpendapat bahwa dengan radioterapi saja dalam 60-70% kasus dapat diperoleh kesembuhan. Jika dalam stadium I limfoma lebih besar dari 5 cm maka radioterapi saja tidak cukup. Sebagian lain cenderung semua limfoma intermedier dan derajat tinggi diterapi dengan kemoterapi, tetapi radioterapi saja untuk stadium I dengan massa kelenjar yang kecil dapat dipertahankan.
Dalam stadium II, III, dan IV, kemoterapi merupakan tindakan terpilih. Terapi standar masih tetap kemoterapi CHOP (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin, prednisone). Dengan ini kira-kira 60% kasus dapat mencapai remisi komplit, dengan 30% ketahanan hidup lebih lama, atau dalam hal ini kesembuhan.

E.       Komplikasi
Komplikasi yang dialami pasien dengan limfoma maligna dihubungkan dengan penanganan dan berulangnya penyakit. Efek-efek umum yang merugikan berkaitan dengan kemoterapi meliputi : alopesia, mual, muntah, supresi sumsum tulang, stomatitis dan gangguan gastrointestinal. Infeksi adalah komplikasi potensial yang paling serius yang mungkin dapat menyebabkan syok sepsis. Efek jangka panjang dari kemoterapi meliputi kemandulan, kardiotoksik, dan fibrosis pulmonal.
Efek samping terapi radiasi dihubungkan dengan area yang diobati. Bila pengobatan pada nodus limfa servikal atau tenggorok maka akan terjadi hal-hal sebagai berikut : mulut kering, disfagia, mual, muntah, rambut rontok, dan penurunan produksi saliva.
Bila dilakukan pengobatan pada nodus limfa abdomen, efek yang mungkin terjadi adalah muntah, diare, keletihan, dan anoreksia.



BAB III
KESIMPULAN

Limfoma maligna adalah kelompok neoplasma maligna yang muncul dalam kelenjar limfe atau jaringan limfoid ekstranodal. Dua kategori besar limfoma dilakukan berdasarkan histopatologi mikroskopik dari kelenjar limfe yang terlibat. Kategori tersebut adalah Limfoma Hodgkin dan Limfoma non-Hodgkin. Penyakit Hodgkin terutama ditemukan pada orang dewasa muda antara umur 18 dan 35 tahun dan pada orang diatas umur 50 tahun. Sel Reed Sternberg adalah temuan khas pada Limfoma Hodgkin. Limfoma Hodgkin sendiri dibagi menjadi empat stadium menurut Ann Arbor. Median umur penderita Limfoma non-Hodgkin (NHL) adalah 50 tahun. Berdasarkan asal limfositnya, Limfoma non-hodgkin dibagi menjadi NHL Limfosit B dan NHL Limfosit T.
Gejala klinis pada LH dan NHL adalah demam tipe pel ebstein, gatal, keringat malam, berat badan menurun, kurang nafsu makan, daya kerja menurun drastis, terkadang sesak nafas, dan terdapat pembesaran kelenjar getah bening. Pada LH, pembengkakan terdapat pada kelenjar getah bening leher, sedangkan pada NHL pada kelenjar getah bening lainnya misal pada traktus digestivus atau pada organ parenkim. Diagnosis pada limfoma maligna dilakukan dengan cara anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium, sistologi biopsy aspirasi, histology, radiologi, dan laparotomi. Terapi dapat dilakukan dengan radiasi berdasarkan stadium penyakit dan kemoterapi. Peranan pembedahan pada limfoma maligna terutama hanya untuk diagnosis biopsi dan laparotomi splenektomi bila ada indikasi. Komplikasi yang dialami oleh pasien dengan limfoma maligna dihubungkan dengan penanganan dan berulangnya penyakit. Efek samping terapi dengan radiasi antara lain mulut kering, mual, muntah, disfagia, anoreksia, rambut rontok, dan penurunan produksi saliva. Sedangkan efek samping kemoterapi antara lain alopesia, mual, muntah, stomatitis, gangguan gastrointestinal, infeksi, kemandulan, kardiotoksik, dan fibrosis pulmonal.



DAFTAR PUSTAKA

1.       Velde, van de C.J.H., Bosman, F.T., Wagener, D.J.Th. (1997). Onkologi. Gadjah Mada University Press. Yogyakarta.
2.       Guyton & Hall. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. EGC: Jakarta.
3.       Pearce, E.C. 2000. Anatomi dan Fisiologi untuk Paramedis. Gramedia : Jakarta.


0 comments:

Post a Comment